Doğum tarihiyle ilgili kabul edilen görüş Şâban 5 (Ocak 627) olduğu yönündedir. Ancak teyzesi Zeyneb’in vefatının ardından doğmuş olabileceğine dair de rivayetler bulunmaktadır. Ağabeyleri Hasan ile Hüseyin’in ve bazı rivayetlere göre ise ölü doğan veya doğduktan hemen sonra ölen Muhassin’in (Muhsin) ardından dünyaya gelmiştir. İsmi peygamber tarafından verilmiştir. Hz. Ali’nin diğer bir hanımından olup kendisiyle aynı adı taşıyan küçük kardeşinden ayırt edilmesi için Zeyneb el-Kübrâ diye anıldığı gibi ömrü boyunca birçok zorlukla karşılaştığı için “Ümmü’l-mesâib” künyesiyle de anılmıştır.
Eğitimiyle bizzat babası İmam Ali ilgilendi. Onun kontrolü altında tahsilli, akıllı ve basîretli bir genç kız olarak yetiştiğinden kendisine “Akīletü Benî Hâşim” lakabı verildi. Henüz çocukken bile bazı meselelerde verdiği cevaplarla babasını şaşırttığı rivayet edilmektedir. Genç kızlık döneminde özellikle kadınlar sorularına cevap bulmak için kendisine başvuruyordu. Evlilik çağına geldiğinde birçok tâlibi bulunmasına rağmen babası onu amcası Ca‘fer b. Ebû Tâlib’in oğlu Abdullah ile evlendirdi. Abdullah babasının Habeşistan’a hicret ettiği dönemde dünyaya gelmiş cömertliğiyle meşhur biriydi. Bu evlilikten Ali, Avn, Muhammed, Abbas ve Ümmü Külsûm adlı çocukları doğdu (bazı kaynaklarda Muhammed ve Abbas yerine Ca‘fer ve Ümmü Abdullah adları zikredilmektedir). Avn ile Muhammed, Kerbelâ’da şehid düştü. Ümmü Külsûm, Kāsım b. Muhammed b. Ca‘fer ile evlendi.
İmam Ali’nin hilâfeti döneminde Zeyneb kocası Abdullah’la birlikte Kûfe’ye yerleşti. Abdullah, Sıffîn Savaşı’nda İmam Ali’nin kumandanlarındandı. Kerbelâ Vak‘ası’ndan önce birçok yakını gibi Abdullah b. Ca‘fer de İmam Hüseyin’i Kûfeliler’in davetine icabet etmemesi konusunda uyarmış, ancak sonuç alamamıştı. Kerbelâ Vak‘ası’nda Abdullah, Medine’de kaldığı halde Zeyneb’in kocasını bırakıp iki oğluyla birlikte Hüseyin’in yanında nasıl yer almıştır.
Zeyneb, Sünnî kültürüne nisbetle Şiî kültüründe daha çok ön plana çıkmıştır. Kendisi bilhassa Kerbelâ Vak‘ası’nda ve sonrasındaki rolü bakımından önem arzetmektedir; zira bu olayda İmam Hüseyin en önemli kişi ise Zeyneb de en önemli kadındır. Yezîd’in askerlerinin onları kuşatıp çatışmalar başladığında yaralananların tedavi ve bakım işini ailenin en yaşlı kadını sıfatıyla Zeyneb yönetmiş, kadın ve çocukları o korumuştur. Kerbelâ Vak‘ası sırasında hastalığı dolayısıyla çatışmalara katılamayan, kendisini çadırında öldürmek isteyen askerlerin saldırısından Ömer b. Sa‘d’ın gayretiyle kurtulan Zeyneb, huzuruna getirilenler arasında Zeynelâbidîn’in de bulunduğunu anlayan Kûfe Valisi Ubeydullah b. Ziyâd’ın onu öldürtmek istemesi üzerine yeğeninin üstüne kapanmış, bunun için önce kendisini öldürmesi gerektiğini söylemiş, böylece valinin azmini kırmış ve Zeynelâbidîn’i kurtarmıştır. Kûfe’de ve ardından götürüldüğü Dımaşk’taki benzer davranışları sebebiyle Zeyneb bazı kaynaklarda Hz. Peygamber’in soyunu yok olmaktan koruyan kişi olarak da zikredilmektedir.
Zeyneb ve yanındakiler Dımaşk’ta birkaç gün tutuldu, ardından Nu‘mân b. Beşîr’in himayesinde Medine’ye dönmelerine izin verildi. Zeyneb, Medine’ye döndükten sonra kendilerine yol boyunca eşlik eden ve onlara iyi davranan Nu‘mân b. Beşîr’e üzerlerindeki bütün takıları hediye etmek istemiştir. Zeyneb’in, Medine’ye dönmesine izin verildiği sırada Kerbelâ’da şehid edilen aile fertlerinin Dımaşk’a getirilen kesik başları Kerbelâ’da defnedilmeden oradan ayrılmayacağını söylemiştir. Şehidlerin vücutlarının Kerbelâ’da defnedildiği kesindir. Ancak başlarının nereye gömüldüğü kesin olarak bilinmemektedir.
Zeyneb’in vefat tarihi ve yeri konusunda ihtilâf vardır. 14 Receb 62 (29 Mart 682) tarihinde veya 65 (684) yılında Kahire’de, Dımaşk’ta yahut Medine’de vefat ettiğine dair rivayetler bulunmaktadır. Onun 14 Receb’de vefat ettiğini kabul eden Şiîler her yılın bu gününde kendisini anmak üzere tâziye meclisleri akdetmektedir. Çeşitli kaynaklarda mezarının Kahire’de veya Dımaşk’ta olduğu zikredilmekle beraber Dımaşk’ın güneydoğusunda yer alan ve önceleri Râviye köyü, günümüzde Seyyide (Sitti) Zeyneb mahallesi adını alan yerde ona nisbet edilen kabrin aslında küçük kardeşi Zeyneb’e, Kahire’de Kanâtıru’s-sibâ‘ ismiyle bilinen yerde bulunduğu zikredilen mezarın ise Zeyneb bint Yahyâ’ya ait olduğu, gerçekte ise onun kabrinin Medine’de bulunması gerektiği de söylenmektedir. Zeyneb’in Medine’ye döndükten sonra bir daha buradan ayrılıp ayrılmadığı tespit edilemediğinden kabrini Medine dışında gösteren rivayetler ihtiyatla karşılanmalıdır. Kahire’de ve özellikle Dımaşk’taki makamı önemli bir ziyaretgâhtır.
Fesahat ve belâgatta İmam Ali’ye benzetilen Zeyneb’in, Kûfe’de valinin yanına götürülürken halka hitaben, ayrıca Ubeydullah b. Ziyâd’ın huzurunda yaptığı konuşmalar ve ardından götürüldüğü Dımaşk’ta Yezîd b. Muâviye ile arasında cereyan eden muhâverede söylediği sözler meşhurdur. Kûfeliler’e hitabında ana tema onların İmam Ali’ye ve Hüseyin’e ihanetleridir. Yezîd’in huzurunda söylediği sözler ise kendi soyunun Yezîd’in soyuna göre üstünlüğü ve davalarının haklılığıyla ilgilidir. Bu sözlerinin Şiîler nezdinde aşure günü yapılan merasim kadar önemli bir merasimle anıldığı zikredilmektedir. Aileye liderlik yapacak yetişkin bir erkeğin kalmadığı o dönemde Zeyneb’in bu faaliyetleri onu Ehl-i beyt’in önderi konumuna yükseltmiştir.
Birçok yönden de annesi Fâtıma’ya benzetilen Zeyneb’in cömert olduğu, eline geçen her şeyi yoksullara dağıttığı ve gecelerini nâfile ibadetle ihya ettiği kaydedilmektedir. Zeyneb, Alevi ve Şiî kültürünün önemli unsurlarından olan muharrem meclislerinde ve Kerbelâ şehidlerinin anıldığı “tâziye”lerde adı zikredilen başlıca karakterlerden biridir. Onun Dımaşk’ta bulunduğu süre zarfında ikamete tâbi tutulduğu evde Kerbelâ’da vuku bulan hadiseleri anlatmak için yaptığı konuşmalar ve ölmüş aile fertleri için yas tutması, sonraki Alevi/Şiî kültürünün önemli bir parçası haline gelen ve “meclis” diye adlandırılan tâziye toplantılarının ilk örneği olarak gösterilmektedir. Zeyneb hakkında gerek Sünnî gerek Şiî literatüründe mensur ve manzum birçok eser telif edilmiştir. Batı dillerinde de onun İslâm toplumunda kadının yeri bakımından temsil ettiği konumla bugünkü Şiî kültüründeki yerini özellikle sosyal ve tarihsel açıdan inceleyen tez, kitap ve makale türünden çok sayıda çalışma yapılmıştır (meselâ bk. The women of Karbala: ritual performance and symbolic discourses in modern Shi’i Islam, ed. Kamran Scot Aghaie, Austin: University of Texas Press, 2005).
